21.yüzyıl biyoteknoloji alanındaki araştırmalarla birlikte etkin maddenin biyolojik bir sistem içerisinde istenilen sürede, sadece patolojik bölgeye etkilemesi, belirli hızda ve gerekli miktarda salınım araştırmalarıyla ilaç teknolojisinin önemli gelişmeler gösterdiği bir dönem olmuştur. İlaç hedefleme; ilaç etken maddesinin kimyasal yapısı ve alım şeklinden bağımsız olarak hedef dokuya veya organa seçici ve kantatif toplanma yeteneği olarak tanımlanır. İlaç hedefleme ile biyoteknolojik, gen kaynaklı ilaçlar vücudun hücre, doku ve organ gibi belirli bölgelerine seçici olarak taşınabilmektedirler. Kontrollü salınım teknolojileri tıp, eczacılık, kimya, tarım-çevre (çevrenin korunması ile ilgili uygulamalarda gübreler veya böcek öldürücüler, kontrollü salım yapan sistemlerle, doğaya zarar vermeden, düşük miktarlarda kullanılarak etkili sonuçlar alınabiliyor.) ve veterinerlik (parazit ilaçları, antibiyotikler, süt verimini artıran maddeler) gibi alanlarda gereksinim duyulan ve özellikle tıpta önemli bazı hastalıkların tedavisinde kullanılmasıyla bu alandaki gelişmeler büyük ümit vaat etmektedir[1].

Kontrollü salım teknolojilerinin en çok kullanılan uygulama alanı dokulara ilaç hedeflenmesi ile taşınmasıdır.
İlaç alınımında genellikle klasik yöntemlerin (tablet veya kapsüllerin ağızdan alımı ya da enjeksiyon) tercih edilmesi bazı sorunları da beraberinde getirir. Bu yolla alınan ilaçlar sık ve tekrarlanan dozlarda alınması gerektiğinden hasta tarafından ilacın düzenli kullanılmaması, kısmi bozunma nedeniyle ilacın etkinliğinin azalması, artan doz nedeniyle maliyetin artması (etkin düzeyin altındaki ve toksik düzeydeki bölgeler boşa harcanmış ilaç miktarlarını ifade eder.) gibi problem getirir.

Bunun yanında kontrollü ilaç salımının belirli bir hücre tipine ya da dokuya hedeflenebilmesi ile zararlı etkinin minimuma indirilmesi ile azaltılmış yan etki, gerek duyulan ilaç miktarının azaltılabilmesi, kısa yarılanma ömrüne sahip ilaçlar ile etki süresinin uzatılması, hastanın kullanımından kaynaklı ilaç kaybının engellenmesi gibi bir çok ilaç alma protokollerini basitleştirebileceği gibi bir çok avantajı vardır. Bunun yanında sistemin vücuda yerleşiminden kaynaklanabilecek rahatsızlıklar, ilaç taşıyıcı malzemelerin maliyeti, hızlı ilaç salımı gibi güvenlik unsurları da göz önüne alınması gerekir.

Kontrollü salım teknolojileri 4 sisteme ayrılır.

  • 1- Difüzyon kontrollü sistemler
  • 2- Kimyasal kontrollü sistemler
  • 3- Çözücü kontrollü sistemler
  • 4- Ayarlanabilen Sistemler[2]

Biyolojik sistemlere uyumlu ilaç taşıyıcı araçların geliştirilmesi, basit ve işlevselleştirilmiş lipozomlar, polimerik konjugatlar, polimerik miseller, polimerik nanopartiküller, dendrimerler, polimerzomlar, karbon nanotüpler ve altın nanopartiküller vb partiküllerin kullanılarak başarılmıştır. İlaç hedefleme sistemleri diyabet , kanser, Parkinson, Alzheimer, astım, pulmoner tüberküloz gibi hastalıkların tedavilerinde günümüzde sıklıkla kullanılmaktadır [1,3].

Şekil-1: Klinik olarak kullanılan tümör hedefli nanotıp biyomalzemelerin temsili örnekleri. Mavi renkte lipozomal çift katman, gri renkte polimerler ,sarı renkte ligantlar, mor renkte antikor fragmanları, turuncu renkte kemoterapötik, kırmızı renkte ise ajanlar gösterilmiştir[4].

Nano taşıyıcılar sayesinde implante sistemler hedef bölgeye ulaştıklarında organ, doku ve hücrelerde alımlar artar. Bu yapılar etkin maddeyi hedeflenen hücrelere ulaştırmak için aktif ve pasif hedeflendirme stratejilerini kullanır . Kullanılan aktif hedeflendirme ligandları, hücresel alımı arttıran peptitler veya monoklonal antikorlar sayesinde gerçekleşir [1]. Aktif hedeflendirme kullanımı sayesinde hücresel düzeylere taşıma artar, sisteme hücrelerin yüzeyindeki, hücreye özgü reseptörlere spesifik tutturucu maddeler kullanılarak hedefleme yapılır. Bu amaçla en fazla antikorlardan yararlanılır. Pasif hedeflemede taşıyıcının parçacık büyüklüğü önemlidir. Organlar bu yabancı parçaları seçmesine bağlı olarak istenilen yere gönderilirler. 10 mikrometreden büyük parçacıklar akciğerlerde tutulur; parçacıklar küçüldükçe böbreğe, karaciğere ve diğer organlara ulaşılır.

İlaç Hedefleme Etkinliğini Belirleyen Parametreler

  • Hedefin boyutu
  • Hedefe giden kan akışı
  • Hedefteki bağlanma yerlerinin sayısı
  • İlaç taşıyıcı sistemdeki hedefleyici kısımların sayısı ve affinitesi
  • Hastalık ve ilgili dokunun özelliği
  • İlacın kimyasal ve biyolojik özellikleri
  • İlaç uygulamasının hızı ve süresi [2]
Şekil-2: Pasif ve Aktif ilaç hedefleme yaklaşımları. (A) Pasif ilaç hedeflenmesi, artırılmış geçirgenlik ve tutma etkisi yoluyla tümör bölgesinde ilaç taşıyıcılarının birikmesini içerir. (B) Aktif ilaç hedeflenmesi, tümörlerde aşırı eksprese edilen çeşitli reseptörler tarafından tanınmak üzere tasarlanmış spesifik ligand konjuge ilaç taşıyıcılarının endositozunu içerir [5].
Şekil 3: Polimerik kontrollü salınım sistemine örnek olan SUPPRELIN LA®.
Tüpün içinde bulunan etken maddenin kontrollü salınımı ile çocuklarda görülen erken yaşta ergenlik (central precocious puberty-CPP) tedavisinde kullanılır. Üst kolun iç yönünde deri altına yerleştirilen bir subkuten kontrollü ilaç salım sistemidir.

Kanser, vücudun çeşitli bölgelerinde son derece yayılma potansiyeline sahip hücrelerin kontrolsüz ve düzensiz bir şekilde büyümesi sonucu ortaya çıkan bir hastalıktır. Her yıl 10 milyondan fazla yeni vaka ile 2030 yılına kadar Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan hesap verilerine göre yaklaşık 13.1 milyon kansere bağlı ölümün gerçekleşeceği tahmin edilmektedir. Yakın gelecekte kansere bağlı ölümlerde ciddi bir artış olacağı ön görülmektedir. Bununla birlikte tümör biyolojisinin yani kanserin daha iyi anlaşılması, tanı cihazlarının, teşhis yöntemlerinin ve tedavilerin etkisi nedeniyle son 5 yılda mortalite azalmıştır. Günümüzde kanser tedavisi seçenekleri arasında cerrahi müdahale, kemoterapi ve radyasyon tedavisi ya da bunların kombinasyonlarıdır. Bu seçenekler arasından kemoterapi öncelikle DNA sentezine ve mitoza müdahale ederek kontrolsüz ve düzensiz büyüme gösteren kanser hücrelerinin ölümüne neden olsa da sağlıklı normal dokulara da ciddi zararlar verir. Hastada iştahsızlık, bulantı gibi yan etkiler yaratır. kanserli hücreleri pasif veya aktif olarak hedefleyebilen, böylece terapötik etkinliği geliştirirken olumsuz yan etkileri azaltabilen kemoterapötiklerin geliştirilmesi arzu edilir. Son birkaç yılda, tümör biyolojisinin daha iyi anlaşılması ve polimerler dahil çok yönlü malzemelerin artan kullanılabilirliği böylece terapötik etkinliği geliştirirken olumsuz yan etkileri azaltır [6].

Kanser dışında iki önemli göz hastalığı olan konjonktivit ve glokomun aynı anda tedavi edilmesi amacıyla pHEMA kontak lensler sentezlenmiştir. İlaç etkin maddesi olarak Deksametazon ve Timolol ilaçları kullanılmıştır. Gözde ilaç etkileşimini arttırmak ve salım süresini uzatmak için sentezlenen yumuşak kontak lenslerin yüzeyleri ”Tabaka Tabaka Kaplama (TTK)” yöntemi kullanılarak modifiye edilmiştir. Kullanılan malzemelerin biyouyumlu ve biyobozunur olması özel olarak tercih edilmiştir [7].

Şekil 4: Retina içerisine yerleştirilen diğer bir polimerik kontrollü salınım sistemi olan OZURDEX®. Kanı retinanın dışına taşıyan damarların tıkanması sonucu oluşan retinal ven tıkanıklığı hastalığında uygulanmaktadır.
KAYNAKLAR
  • [1] Z., Tüylek, İlaç Taşıyıcı Sistemler ve Nanoteknolojik Etkileşimler, Bozok Tıp Derg 2017;7(3):89-98, İnönü Üniversitesi Elektronik ve Otomasyon Bölümü Biyomedikal Cihaz Teknolojisi
  • [2] M., Elçin, Kontrollü Salım Sistemleri ve İlaç Hedefleme, Biyoteknolojinin Temelleri Açık Ders, Ankara Üniversitesi.
  • [3] Singh, A.P., Biswas, A., Shukla, A. et al. Targeted therapy in chronic diseases using nanomaterial-based drug delivery vehicles. Sig Transduct Target Ther 4, 33 (2019). https://doi.org/10.1038/s41392-019-0068-3 [4] Lammers, T., Hennink, W. & Storm, G. Tumour-targeted nanomedicines: principles and practice. Br J Cancer 99, 392–397 (2008). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6604483
  • [5] T., Pawan, K., Balak Das, P., Shivani, Nanomedicine to Deal With Cancer Cell Biology in Multi-Drug Resistance,2016, Reviews in Medicinal Chemistry, DOI:10.2174/1389557516666160219123222
  • [6] Senapati, S., Mahanta, A.K., Kumar, S. et al. Controlled drug delivery vehicles for cancer treatment and their performance. Sig Transduct Target Ther 3, 7 (2018). https://doi.org/10.1038/s41392-017-0004-3
  • [7] N., Ercioğlu, Tabaka tabaka kaplama (TTK) metodu kullanılarak hazırlanan ilaç yüklü kontak lenslerden kontrollü ilaç salımı