Kistik Fibrozis Nedir?

Kistik Fibrozis (KF); solunum, sindirim, üreme sistemi ve ter bezlerini etkileyen otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. Beyaz ırkta en çok rastlanılan kalıtsal hastalık olup dünya genelinde görülme sıklığı 1/2500-1/3500’dir[1]. Viskozitesi artmış salgılar dokulardan geçmekte zorlanarak işlev bozukluğuna sebep olur[3, 8]. Yoğun salgı birikimiyle hasta akciğer enfeksiyonuna yatkın hale getir. En sık karşılaşılan komplikasyon akciğer hasarıdır ve hastalıktan kaynaklanan ölümlerin %90’ı buna bağlıdır[4]. KF’li hastaların pankreas fonksiyonları yetersizdir, besin sindirimi için gereken enzimler ince bağırsağa ulaşamadığında yiyecekler doğru parçalanamaz ve emilim doğru gerçekleşmediğinden enzimatik tedaviye ihtiyaç duyarlar. Erkek hastalar interfildir (kısır), kadınlarda ise interfilite azalır.[5, 4, 7]

KF yakın tarihe kadar çocukluk çağı hastalığı olarak görülse de artan tarama programları, erken tanı, tedavi gelişimleri ve imkanların artmasıyla erişkin hasta ile çocuk hasta sayısının günümüzde eşitlendiği raporlanmıştır. 1985’te ortalama yaşam süresi 27 yılken 2014 istatistiklerine göre 39 yıla ulaşmıştır.[6]

Genetik Yapısı

Kistik fibrozis hücredeki klor kanalı görevini gören CFTR geninde meydana gelen mutasyon sonucu olur. CFTR geni ilk kez 1989 yılında yedinci kromozomun uzun kolunda tanımlandı. Günümüzde bu genin 1000’den fazla mutasyonu tanımlıdır ve mutasyon çeşidinin yayılımı ülkeden ülkeye değişiklik göstermektedir. En sık karşılaşılan mutasyon çeşidi ΔF508 olup KF geninin %70’ini kapsar. CFTR geni 1480 aminoasitten oluşur ve ismi kistik fibrozis transmembran regülatördür. Hücrenin endoplazmik retikulumunda sentezlenmekte ve golgide glikolize olduktan sonra epitel hücrenin apikal membranına geçip klor geçişini sağlamaktadır.[4]

CFTR Mutasyonları

CFTR genindeki mutasyonlar, proteinin sentezlenmeme ya da sentezlenip klor kanalı olarak çalışma aktivitesine göre beş gruba ayrılır:[8]

  • I. Grup Mutasyonları: Dur kodonu sentezleyen mutasyondan dolayı CFTR protein sentezi kısa kesilir. Eksik kalan proteinin klor kanalı aktivitesi ya hiç olmaz ya da çok az olur.
  • II. Grup Mutasyonları: CFTR proteini sentezlenir ancak hücre içi trafiğin aksamasına sebep olurlar. CFTR proteini hücre membranının apikal yüzeyine ulaşamadığı için klor kanalları oluşamaz.
  • III. Grup Mutasyonları: CFTR proteinleri hücrenin apikal yüzeyine ulaşabilir ancak bu süreçte CFTR proteininin hücre içindeki trafiğinde aksamalar olur.
  • IV. Grup Mutasyonları: CFTR proteini sentezlenip apikal yüzeye ulaşır ancak kanal aktivitesi eksiktir.
  • V. Grup Mutasyonları: Klor kanallarının aktivitesi azalmıştır.

Kistik Fibroziste Akciğer Enfeksiyonu

KF hastaları erken yaşta tekrarlayan vizing atakları, pnömoni, kronik öksürük ve balgam, bronşektazi, atelektazi şikâyetleriyle hastaneye başvurabilirler. Hava yollarının patojenlerle kolonilizasyonuyla devamlı enfeksiyon geçirirler. Bazı mikroorganizmalar KF hastalarında çok sık görülür. Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus özellikle küçük yaşlardaki hastalarda görülürken, Pseudomonas aeruginosa her yaşta görülebilir ve KF’nin neden olduğu yapışkan sekresyonlar bu patojenin hava yollarına yapışmasını kolaylaştırır.[9]

KF’de solunum fonksiyon testlerinin (SFT) izlenmesi hastalığın seyrini görmede önemlidir. FEV1’de %10’dan fazla düşme olması akut pulmoner alevlenme bulgusudur. FEV1’in beklenenden %30 daha düşük gelmesi ise akciğer transplantasyonuna (nakil) ihtiyaç duyduğunun göstergesidir.[11]

Kistik Fibrozis Düşündüren Klinik Bulgular

Tanı Konulması

KF tanısı hem klinik hem laboratuvar çalışmasının birlikteliğiyle konur. Tanıyı koymak için tipik KF bulgularının veya KF düşündürtecek aile hikayesinin (örneğin KF’li kardeş, yenidoğan tarama testinde pozitiflik) yanı sıra CFTR anomalisinin laboratuvar şartlarında gösterilmesi gerekir. KF şüphesi olan kişide ter testi pozitifliği ya da genetik olarak tespit edilmesi tanı koymak için yeterlidir[9].

TER TESTİ: Hastalığın tanısında kullanılan en önemli testtir. Hatalı CFTR nedeniyle hücreden dışarıya doğru klor salgılanması olmaz. Etkilenen sodyum kanalları ile hücre içine sodyum girişi artar ve oluşan sekresyon su ve elektrolitçe fakirleşir. Ter bezlerindeyse durum farklıdır; normalde ter başta izotonik bir solüsyon olarak üretilir ve ter kanalından ilerlerken içerisindeki elektrolitler aktif transport ile reabsorbe olur. Bu kanallar suya geçirgen olmadığından hipotonik ter oluşur. KF hastalarındaysa klor reabsorbe olamadığından terde klor yüksektir. 

YENİDOĞAN TARAMA TESTİ: Yenidoğan topuk kanında immünreaktif tripsinojen (IRT) analizi yapılır. IRT seviyesinin yüksekliği KF şüphesi oluşturur ve test yeniden yapılır. IRT yüksekliği devam eden bebeklere ter testi yapılarak kesin tanı konur.

DNA ANALİZİ: Ter testi sonucu pozitif ya da sınırda çıkan herkese mutlaka gen testi uygulanır. 1800’den fazla CFTR mutasyonu olduğundan, mutasyon tipinin tespit edilmesi özellikle son ilaç tedavilerinin kullanımı açısından önemlidir.

NAZAL POTANSİYEL FARK ÖLÇÜMÜ: Burun mukozasından transepitelyal potansiyel farkının ölçüldüğü elektrofizyolojik bir testtir. Özellikle ter testi sonucu sınırda ve pulmoner semptomların az olduğu şüpheliler için kullanılır.

ANNE KARNINDA TANI: KF’li olduğu bilinen yakın akraba nedeniyle bebeğin durumunu bilmek isteyen ailelere yapılır. Hasta olduğu saptanırsa aile izni ile düşük yapılabilir.

Tedavi Yöntemleri

Kistik fibrozisde tedavi ömür boyunca sürer ve birden fazla alanın işbirliğiyle hastanın kaliteli ve uzun bir hayat sürmesi amaçlanır. Tedavi ekibinde göğüs hastalıkları uzmanı, fizyoterapi uzmanı, metabolizma ve beslenme uzmanı, gastroenterolog bulunur ve komplikasyonlara göre diğer alanlar tarafından da takip edilir. Mukosiliyer temizlik ve göğüs fizyoterapisi tanı anında başlanır ve hastanın günlük olarak yaptığı tedavilerin başında gelir. Bunun dışında tedavinin ana basamaklarını mukolitik tedavi, anti-flamatuvar tedavi, akut ve kronik antibiyotik tedavisi, sıvı ve elektrolit desteği, inhalasyon yoluyla bronkodülatör ilaçlar, pankreatik enzim takviyesi, vitamin ve beslenme desteği, akciğer nakli oluşturur.[10]


KAYNAKÇA:
[1] “The future of cystic fibrosis care: a global perspective”,  The Lancet Respiratory Medicine, Volume 8, Issue 1, January 2020, Pages 65-124
[2] Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW (2003); “Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis”; Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918
[3] Rommens JM, Iannuzi MC, Kerem B (1989), et al. “Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping”, Science 1989; 245: 1059-1065.
[4] Karakoç E, Karakoç F. (2004) “Kistik fibrozis patogenezi. In: E. Dağlı ve F. Karakoç, eds. Çocuk Göğüs Hastalıkları”, Istanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2007; 219-224.
[5] Couper RTL, Corey M, Moore DJ et al. (1992) “Decline of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis patients with pancreatic insufficiency,” Pediatr Res 1992; 32: 179-182.
[6] Thomas Lahiri, Sarah E. Hempstead, Cynthia Brady, Carolyn L. Cannon, Kelli Clark, Michelle E. Condren, Margaret F. Guill, R. Paul Guillerman, Christina G. Leone, Karen Maguiness, Lisa Monchil, Scott W. Powers, Margaret Rosenfeld, Sarah Jane Schwarzenberg, Connie L. Tompkins, Edith T. Zemanick and Stephanie D. Davis (2014) Clinical guidelines for the care of children with cystic fibrosis”, Pediatrics April 2016, 137 (4) e20151784; DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2015-1784
[7] Tuğ, E., Tuğ, Tuncer. “Kistik Fibrozis ve Moleküler-Genetik Yaklaşımlar”, Toraks Dergisi, Cilt 4, Sayı 2, Ağustos 2003
[8] Türk Toraks Derneği (2003) “Kistik Fibrozis Tanı ve Tedavi Rehberi”, Türk Toraks Dergisi 2011;12(2):1-140.
[9] Rosenstein BJ, Cutting GR. (1998) “The diagnosis of cystic fibrosis: A consensus statement”, J Pediatr 1998; 132: 589-595.
[10] Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, et al (2004), “Cystic fibrosis adult care: consensus conference report”, Chest; 125:1S.
[11] Özçelik U (2004) “Kistik fibrozis akciğer hastalığında patogenez”, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi; 47: 299-302