İkinci Dünya Savaşı’nın Mussolini İtalya’sı için zorlu geçen dönemleri… Yahudi asıllı bir kadın olan Rita, ailesinin geleneksel yapısına karşı gelip 1936’da Torino Üniversitesi’nde tıp bölümünü bitirdikten sonra çalışmalarına nöroloji ve psikiyatri alanında devam ederken savaştaki ülkesinin getirdiği yasaklarla yüzleşmişti. Ülkede yaşayan Yahudiler, üniversitelerde ve devlet okullarında çalışamayacak, kütüphanelere giremeyecek, İtalyan akademik dergilerinde yayınları çıkmayacaktı. Karanlığa sızan ışığın peşinden giderek bilimsel çalışmaları için şartlarını zorladı. Bu döneme kadar sinir hücrelerinin uzayacakları ve yönelecekleri yerleri belirleme mekanizmalarını merak etmiş, in vitro deneylerle periferik sinir oluşumunu tavuk embriyolarında incelemeye çalışmıştı[1].

1939’da üniversiteden, bilim üreteceği ortamdan uzak kaldığı için İtalya’dan ayrılıp Brüksel’e taşındı. Evinin yatak odasına; bir mikroskop, geçici kuluçka makinesi ve el yapımı diseksiyon aletleriyle bir laboratuvar kurdu. Embriyolog Viktor Hamburger’in o dönemlerde yayımladığı bir makale Rita’nın kafasında bazı soru işaretleri yarattı. Hamburger, gelişen uzuvların merkezi sinir sistemini nasıl dallandırdığını araştırıyordu. Makalesinde, civciv embriyolarının kanat oluşturacak kısmının gelişimini durdurup oraya giden sinirlerin azaldığını gözlemlediğini konu alıyordu. Sinir hücrelerinin oluşumunu gerçekleştiren/etkileyen bir faktörün kaybolması, oradaki sinirlerin ölmesine neden olabilirdi. Rita, Viktor Hamburger’in bahsettiği bu faktörü anlamak için deneylere başladı. Deneylerinin sonucunda körelen organdaki nöronal ölümün, nöronların gelişmesini sağlayan faktörlerin olmamasından değil gelişen hücrelerin devamlılığını ve korunmasını sağlayan maddenin yokluğundan kaynaklandığını buldu[1,2].

Savaşın içinde elde ettiği bu sonuç gelişimsel nörobiyoloji için çok önemli bir buluştu. Çalışmalarına, tümörlü dokulardan yayılıp, onların devamlılığını sağladığı düşünülen bu faktörün yapısını bulmak için biyokimyacı Stanley Cohen ile devam etti. Nükleotit ya da protein yapısında mı olduğunu anlayabilmek için nükleotitleri parçalayan fosfodiesteraz kaynağı olan yılan zehrini kullandılar[3]. Yılan zehri özütü sinirleri öldürmek yerine hücrelerin uzamasını daha da teşvik etti. Yılan zehrini salgılayan bezlerin benzeri, fare tükürük bezlerinde de vardı. Tükürük bezlerinde, yılan zehrinden yaklaşık 10 kat daha aktif şekilde bulunan bu protein yapıdaki maddeyi saflaştırıp Sinir Büyüme Faktörü (Nerve Growth Factor-NGF) olarak isimlendirdiler[1,2].

İşte bu çalışmalarla 1940’ların sonunda bulunan Sinir Büyüme Faktörü’ne günümüz bilgileriyle beraber biraz daha yakından bakalım.

Sinir Sistemi Gelişiminin Başrolü: Nörotrofinler

Sinir sistemi her canlıda gittikçe karmaşık hale gelen bir gelişim gösterir. Hücreler aynı genetik koda sahip olsa da kendine özgü farklılaşmalar geçirip görevlerini yerine getirir. Organize bir şekilde sistemi çalıştırırlar. İnsanlardaki nöronların çoğu, anne karnında 14 ila 27. haftaların sonunda oluşur. Doğumdan itibaren gelişmiş bir beyin yapısına ulaşmak için nöronal migrasyon, miyelinizasyon, sinaptogenez gibi işlemler gerçekleşir. Nöronlar kimyasal uyaranları algılayarak farklılaşır. Ve en sonunda yetişkin bir insan sinir sistemi; bilgileri alma, saklama ve iletme yeteneğine sahip yaklaşık 100 milyar nöron ve bunun 10 katı daha fazla sinir dokusunun destek hücreleri olan glia hücreleriyle geniş bir ağ ile canlılığını sürdürür.

Rita Levi-Montalcini’nin laboratuvarında fotoğraflanmış bir sinir lifi

Sinir hücrelerinin birbirleriyle iletişimi elektrik tellerine benzeyen hücre yapısıyla gerçekleşir. Sinir hücresinin akson kısmı elektrik sinyallerini iletmesinin yanı sıra hücre için gerekli besin ve diğer maddeleri de taşır. Karışık bir yumağa benzeyen bu sistemi anlayabilmek için sinir hücrelerinin oluşumu, devamlılığı, farklı türlerde olabilmesi, sinapslar kurabilmesi gibi aşamalar bilim insanlarının araştırma konusu olmuştur [4, 5].

Omurgalıların sinir sisteminin gelişmesi için gerekli olan protein grupları Nörotrofin olarak adlandırılır. Nörotrofinlerin birçok görevi vardır [6]

  • Sinir hücrelerinin aksonal ve dendritik büyümesini sağlar
  • Nöronların nereye doğru yönleneceğini ayarlar.
  • Sinir hücresinin hayatta kalmasında rol oynar.
  • Nörotransmitter salınımında etkilidir.
  • Sinaptik plastisitede görev alır.
  • Sinir yollarının oluşması ve çeşitli sinirsel hastalıkların süreçlerinde de etkileri gözlenir.
  • Sinir sistemindeki bulunma seviyesi nöronların devamlılığı ile apoptozisi arasındaki dengeyi kurar.

Görevlerinden de anlaşılacağı üzere sinir sistemimizin vazgeçilmez bir maddesidir nörotrofinler. Nöronlar farklılaşmak, yaşamak, bağlantılar kurmak yani nöroplastisiteyi gerçekleştirmek için nörotrofik faktörlere ihtiyaç duyar. Nörotrofik faktörlerden, Rita Levi-Montalcini tarafından ilk keşfedileni Sinir Büyüme Faktörü’dür. Sinir Büyüme Faktörü nöronların hayatta kalması, sinaptik fonksiyonların kontrolü, plastisite, nöronal yaşam morfolojisi ve farklılaşmasını sürdürmek için gereklidir. Cerrahi ve kimyasal yaralanmalardan sonra sinir hücrelerinin iyileşmesini destekler [6, 7].

Nörotrofinlerin görevlerini hücrelere iletmesi de iki reseptör sınıfı tarafından sağlanır. Bunlar hücre zarında bulunan tirozin kinaz reseptörleri (trk) ile p75 nörotrofin reseptörleridir[6]. Glikoprotein yapıda olan tirozin kinaz reseptörleri, enzimatik aktiviteye sahip transmembran proteinleridir. Hücre zarı proteinlerin reseptörlerinden bildiğimiz, G proteinine bağlı reseptörlerden farkı hücrede aynı anda birden fazla sinyal-aktarım yolunu tetikleyebilmeleridir. Böylece hücre büyümesi, çoğalmasındaki etkinlikleri düzenleyebilir. Kanser hücrelerinin gelişiminde önemli bir yere sahip olan tirozin kinaz reseptörlerinin trkA tipi NGF proteininin hücre zarındaki reseptörüdür[6, 8].

NGF merkezi ve çevresel sinir sistemine ait dokularda sentezlenip kullanılmasına rağmen ilginç bir şekilde sinir sistemi haricinde de epitelyum hücreleri, düz kas hücreleri, fibroblastlar, lenfositler gibi farklı hücre türlerinde üretilip kullanır [7].

Sinir Büyüme Faktörü’nü Üzerine Çalışmalar

İçimizdeki bu karışık sistemin işleyişini hayal etmek insanı zorlarken bilim insanlarının Sinir Büyüme Faktörü ile yaptığı çalışmalar bizlere nasıl yollar gösterebilir? Bedenin pek çok yerinde çeşitli görevler üstlenen Sinir Büyüme Faktörü hastalıkların tedavisinde nasıl bir rol oynayabilir? İşte bu alanda yapılan araştırmalarda Sinir Büyüme Faktörü’nün belli tedavi yöntemlerindeki etkisi de çalışılmıştır.

Bunlardan birisi Sinir Büyüme Faktörü’nün yeni sinirler, hücreler oluşmasına teşvik etmesi üzerinedir. İnsan retina endotel hücreleri NGF ile uyarıldığında, retina sinir hücrelerinin çoğaldığı gözlenmiştir. Sinir Büyüme Faktörü’nün, sinir hücresi tümörlerinin yanı sıra diğer tümörlerde de hücre büyümesini arttırdığı biliniyor. Kanser dokusu üzerine yapılan bir çalışmada damar oluşumunu hızlandırdığı fark edilmiş ve buna yönelik kanser tedavisinde kullanılacak ilaçların geliştirilmesinde bir adım olmuştur.

NGF sinaptik duyarlılığı arttırığı, tek gözü görmeyen fareler üzerinde yapılan bir deneyde kanıtlanmıştır. Bulunduğu dokudaki yoğunluğuna göre eğer dokuda hasarlı bir durum varsa oradaki ağrıyı da arttırdığı bulunmuştur.

Sinir büyüme Faktörü’nün, sinir ağlarının hasara uğradığı bir hastalık olan Alzheimer’a da etkisi vardır; NGF eksikliği nedeniyle nörotransmitter maddeleri azalır ve nöronlar arasındaki iletim yavaşlar. Bunun belirlenmesi üzerine Alzheimier tedavisinde kullanılacak ilaçlar bu belirtilerin geçmesini sağlayacak şekilde düzenlenmiştir [7, 9].

Fiziksel olarak birçok etkisi olan Sinir büyüme Faktörü’nün insanın psikolojik davranışları üzerine de etkisi araştırılmıştır. Yapılan bir çalışmada aşık insanlarda diğer nörotrofinlerin seviyesinde bir değişiklik gözlenmezken sinir büyüme faktörünün arttığı saptanmıştır. İnsanların sosyal kimyasında da etkili olan bu faktör yeni nöral ağların oluşmasında etkili olduğu gibi hormonal düzenlemelere de etki edebilir [7 ,10]. Nörotrofinlerin bir çeşidi olan Beyin Türevi Nörotrofik Faktörün (BDNF) de farklı yapıları şizofreni, depresyon, bipolar bozukluk gibi psikiyatrik hastalıkların seyrini etkilediği yapılan çalışmalarla ortaya çıkarılmıştır [6].

Nörodejenaratif hastalıklar, retina hasarları, kanser çalışmaları, diabet gibi farklı hastalıkların teşhis ve tedavisine konu olan sinir büyüme faktörünü 1940’ların sonuna doğru çalışma arkadaşlarıyla keşfeden Rita Levi-Montalcini, 1986’da Stanley Cohen ile Nobel Fizyoloji/Tıp ödülünü paylaştı. Böylelikle Nobel ödülüne sahip ilk kadın İtalyan bilim insanı oldu.

Rita cinsiyetine, sosyal kimliklerine, yaşadığı dönemin sosyal ve siyasal zorluklarına rağmen merak eden, soru soran, çalışmaktan asla vazgeçmeyen bir insan olmayı hep sürdürdü. Ödülü belki yıllar yıllar sonra geldi ancak savaşın tozları arasından günümüze gelen bu keşif, insanlığın her durumda bilim hevesini kaybetmemesi için günümüze bir ışık oluyor.

[1] Zeliadt, N. (2013). Classic Profile of Rita Levi-Montalcini. Proc Natl Acad Sci, 110(13): 4873-4876; DOI: 10.1073/pnas.1302413110

[2] Bradshaw, R. (2013). Rita Levi-Montalcini (1909–2012). Nature 493: 306.

[3] Cohen, S. & Levi-Montalcini, R. (1956). A nerve growth-stimulating factor isolated from snake venom. Proc Natl Acad Sci USA 42(9): 571–574.

[4] Levi-Montalcini, R. & Calissano, P. (2013). The Nerve-Growth Factor: A New Tool for Manipulating Neurons. Scientific American, SET: 08.12.2020

[5] Hasimoto, K. ve ark. (2004). Critical role of brain-derived neurotrophic factor in mood disorders. Brain Research Reviews, 45(2): 104-114.

[6] Chao, M. (2003). Neurotrophins and their receptors: A convergence point for many signalling pathways. Nat Rev Neurosci 4: 299–309. https://doi.org/10.1038/nrn1078 

[7] Aloe, L., Rocco, M. L., Balzamino, B. O. & Micera, A. (2015). Nerve Growth Factor: A Focus on Neuroscience and Therapy. Current neuropharmacology, 13(3): 294–303. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150403231920

[8] Jackson, R.B. ve ark. (2017). Campbell biyoloji: Ünite iki: hücre, bölüm 11: hücreler arası iletişim. (E. Gündüz, İ. Türkan, Çev.). Ankara: Palme Yayıncılık, 9. Baskı, syf. 212.

[9] Aras, Ş. Y. & Sarı, E. K. (2017). NGF (Sinir Büyüme Faktörü) ve Fonksiyonları. MAE Vet Fak Derg, 2(1): 91-96; DOI: 10.24880/maeuvfd.296782

[10] Emanuele E. (2011). NGF and romantic love. Archives Italiennes de Biologie, 149(2): 265–268. https://doi.org/10.4449/aib.v149i2.1367

Yazı Sahibi

Hacettepe Üniversitesi Biyoloji Bölümü'nde 2. sınıf öğrencisiyim. Nasıl ve neden diye sormayı, doğayı ve evreni anlamaya çalışmayı, cevaplarını bulduğum şeyleri de anlatmayı severim.